最近转化生长因子-β(TGF-β)/白介素-6信号通路被报道能介导选择性和适应性地对erlotinib的抗药。另一方面,Kras突变所致肺癌的靶向治疗方面也取得了一些进展。双重抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和促分裂素原活化蛋白激酶激酶(MEK)信号通路可导致Kras突变肿瘤的显著消退,联合抑制SRC、PI3K和MEK可使丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11(Lkb1)缺失,K可能ras突变的肺癌小鼠的肿瘤明显消退,抑制核因子-κB(NF-κB)信号通路导致p53缺失,Kras突变的肿瘤发展显著减慢。这些发现都为发展非小细胞肺癌患者的靶向治疗提供了有力的支持。
肺癌的死亡率居恶性肿瘤的首位。其中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占80%,被确诊时多为晚期。传统的化疗能改Abiraterone供应商善近期疗效,对生存期的改善有限,故中位生存时间为12个月左右,预后差[1]。
3年前棘皮动物微管相关类蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)与间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因被发现存在于部分非小细胞肺癌(non或-small cell lung cancer,NSCLC)中。该融合基因常见于不吸烟的肺腺癌患者,有其独特的病理学特征,可以诱导肿瘤生成。ALK抑制剂能够作用于该基因的下游信号传导通路并拮抗其促肿瘤生成活性。本文旨在介绍EML4-ALK基因的结构、功能、生物学特征、检测方法及其在肺癌诊断治疗中的意义。
分子靶向药物的出现使癌症的治疗步入了新的阶段,与传统的化疗药物相比,具有瞄准特定的分子靶点、不良反应小和特异性强等。

结论INSS分期和N-myc基因的扩增状态是影响NB患者预后的独立因素。应重视强烈化疗后并发严重感染导致的死亡事件。诊断后18个月内复发的患儿预后较差，但I和II期或仅原发部位提示复发的患儿，在首次复发后予以积极治疗仍可获得长期生存。联合治疗包括化疗、手术、放疗和自体干细胞移植可改善高危与极高危NB患儿的预后。
恶性肿瘤已经严重危害人类健康,研究表确认细节明细胞周期依赖性蛋白(Cyclin dependent kinases, CDKs)与肿瘤的发生发展密切相关,是抗肿瘤药物研发的热门靶点之一,目前已有多个化合物进入临床研究。作为直接参与细胞周期的CDKs,CDK2在细胞周期中发挥重要调控作用,设计小分子CDK2抑制剂,是一种非常有前景的抗肿瘤治疗策略。 根据CDK2蛋白与小Alisertib体外分子抑制剂R-roscovitine的结合模式,应用骨架迁越和电子等排等药物设计原理,将没有明确作用的嘌呤3位氮原子用碳原子替代,并引入硝基,使之具备先导物相似的电子效应；另外把硝基还原为氨基,考察对比供电子基团对活性的影响；同时在先导物的2位,6位,9位引入不同的取代基,增加结构多样性,设计合成了22个1H-咪唑[4,5-BIBF 1120细胞系c]吡啶类衍生物。对其进行肿瘤细胞增殖抑制活性测试,结果表明,所合成的硝基系列化合物普遍具有与先导化合物相当或略优于先导物的抗肿瘤活性,氨基类化合物活性稍弱。对硝基类化合物进行CDK2激酶抑制活性测定,结果表明,部分化合物的激酶抑制活性优于先导化合物。故该类化合物可作为以抑制CDK2为主要作用机制的新型抗肿瘤先导物,这一研究结果,为进一步设计和深入研究新的强效CDK2抑制剂提供了可靠的实验与理论依据。

结果MTT结果显示: ~(60)Coγ辐射作用于细胞,降低了细胞活力;辐射各组细胞活力从4h开始急剧衰减。4Gy辐射后4h的细胞活力接近50%。本研究选择了4Gy辐射后4h建立细胞损伤模型。辐射后,在0.625g/L～2.500g/L浓度范围内,紫薯素能够提升辐射小鼠胸腺细胞的活力,其提升细胞活力的能力与剂量呈量效依赖关系,Selleckchem Venetoclax而且在此剂量范围内,紫薯素对细胞无毒性。DNA ladder显示:辐射后小鼠胸腺细胞产生明显的ladder,紫薯素干预使DNA ladder减弱。流式检测显示:紫薯素降低了辐射导致的小鼠胸腺细胞早期凋亡,同时缓解了辐射导致的G2/M期细胞周期阻滞。 紫薯素的防辐射机制试验结果显示:紫薯素降低了细胞内Selleckchem SaracatinibROS的含量,提高了抗氧化酶SOD与GSH-px的活性;稳定了线粒体膜电位,减少细胞色素C的释放,降低caspase 3和PARP的蛋白表达,抑制caspase 9和caspase 3的酶活性,并使Bcl-2蛋白表达升高而Bax蛋白表达降低;对Fas mRNA和FADD蛋白表达无显著作用,但中、高剂http://www.selleckchem.cn/products/dabrafenib-gsk2118436.html量的紫薯素对caspase 8的酶活性有一定的提升;MAPK通路中,紫薯素对ERK活性的影响不明显,对磷酸化的JNK和p38MAPK表达有显著的抑制作用;紫薯素提高p53 mRNA与p53的蛋白表达,抑制p27Kip1的蛋白表达,对p21Cip1蛋白表达的作用不明显。 结论:紫薯素能够有效地抑制~(60)Co辐射引起的小鼠胸腺细胞损伤,提高细胞活力,抑制细胞凋亡,缓解细胞周期阻滞。

HPA通过降解HSPG的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate,HS）侧链而破坏了组织的完整性，并且促进多种活性分子（生长因子、细胞因子等）的释放，所以对肿瘤的浸润、转移及肿瘤血管的生成都有着重要的作用。本研究的目的在于筛选获得特异性较好的抗HPA单克隆抗体，通过初步体外实验研究抗HPA单抗与紫杉醇联用后对乳腺癌细胞的查找更多增殖及侵袭能力的影响。为研制抗肿瘤转移的药物奠定基础，为研究HPA在肿瘤发生发展中的作用机制以及在肿瘤诊断、治疗、预后中的作用提供材料。选择紫杉醇与抗HPA单抗联用，为乳腺癌在临床治疗中奠定理论基础。 方法：本实验用已制备的原核表达HPA50kDa蛋白质为抗原，免疫BALB/c小鼠，用杂交瘤细胞融合www.selleckchem.cn/products/AZD2281(Olaparib).html技术制备抗HPA单克隆抗体，经捕获型ELISA和试纸条测定小鼠抗体亚类，用PEG6000沉淀、分子筛层析对抗体进行纯化，通过间接ELISA和Western Blot进行单克隆抗体特异性鉴定。通过MTT法、流式细胞术-PI单染、细胞划痕试验、Transwell法探讨紫杉醇与抗HPA单克隆抗体联用后对乳Torin 1腺癌细胞的增殖及侵袭能力的影响。 结果：（1）原核表达HPA50kDa蛋白质在经过透析、浓缩及蛋白浓度测定后，作为抗原免疫5只BALB/c小鼠，三次免疫后通过间接ELISA检测，3号和4号小鼠效价较高，达到了达到1:64000以上，选用4号小鼠进行实验。 采用细胞融合技术，取4号小鼠的脾细胞与骨髓瘤细胞用PEG融合，通过HAT筛选杂交瘤细胞，融合率约为90%，阳性率约为82%。

五.SMU-B抑制HGF诱导的人肺癌A549细胞的迁移和侵袭作用 由于HGF/c-Met具有增加肿瘤细胞移动和侵袭的能力,我们以外源性HGF诱导c-Met激活的人A549肺癌细胞为模型,研究SMU-B对HGF诱导的A549细胞的迁移和侵袭的影响。A549细胞在正常条件下表达低水平的c-Met,仅在外源性HGF的刺激下c-Met才能被激活发生磷酸化,诱导细胞的移动PS-341和迁移。我们的细胞迁移实验结果表明,在无HGF刺激时,A549细胞基本上不发生迁移,但在培养细胞中加入25ng/mL HGF作用48h后,能诱导肿瘤细胞发生移动；在此模型基础上同时加入不同浓度的SMU-B后,能明显抑制肿瘤细胞的移动。此外,细胞侵袭实验结果也表明,在无HGF刺激下,大量A549肿瘤细胞穿过滤膜,表现出明显的侵袭特性,SMThiazovivin研究购买U-B能显著抑制HGF诱导的肿瘤细胞的穿膜运动,显示化合物具有抗肿瘤细胞侵袭和迁移的作用。 六.SMU-B在体外能显著抑制外源性HGF诱导的A549肺癌细胞c-Met.AKT及ERK1/2蛋白的磷酸化；也能在体外抑制GTL-16胃癌细胞和在体内抑制GTL-16胃癌裸鼠异体移植瘤的c-Met、AKT和ERK1/2蛋白的磷酸化,通过抑制c-INK1197核磁Met信号通路发挥抗肿瘤作用 为了探讨SMU-B对c-Met异常肿瘤产生抗肿瘤作用时,是否同时能抑制c-Met和下游信号分子的激活,我们以外源性HGF激活的A549肺癌和c-Met扩增的GTL-16胃癌细胞模型,研究了化合物对c-Met及其下游介导细胞增殖的信号分子AKT(蛋白激酶B)和介导细胞存活的信号分子ERK1/2(extracellular signal-regulated kinase)的磷酸化的影响。

HGF蛋白表达阳性细胞数和微血管密度(MVD)的相关性系数为0.31(P=0.01),和细胞增殖指标Ki-67的相关性系数为0.32(P=0.01)。c-met蛋白表达阳性细胞数和MVD的相关性系数为0.3(P=0.02),和Ki-67的相关性系数为0.38(P=0.00)。 结论 HGF及c-metSKI-606 花费蛋白在人垂体瘤中高表达,其表达程度和微血管密度及细胞增殖指标具有显著相关性,提示HGF及c-met在垂体瘤血管生成及细胞增殖中具有一定的作用,为研究垂体瘤的发病机制提供新的方向。抑制HGF及c-met表达可能会抑制垂体瘤的生长,为垂体瘤化疗提供新的手段。
c-Met酪氨酸激Akt抑制剂酶是肝细胞生长因子高亲和性配体,c-Met广泛表达于多种人体正常组织,但在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现出异常的高表达、突变或活性改变。在多种肿瘤组织中发现HGF/c-Met信号通路异常活化-这种异常活化参许多与并调控这些肿瘤的发生、发展或转移。由于c-Met是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点,以c-Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰,因而,c-Met是抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的靶点,已成为抗癌药物研究的热点领域之一。目前,已经发现了许多能够阻断HGF/c-Met信号传导途径的化合物,其中小分子c-Met激酶抑制剂已经成为研究的重点。

利用流式细胞仪检测到化合物处理的细胞出现显著的G2/M期阻断和细胞凋亡；利用化合物处理同步化后的细胞,检测到细胞呈现出G2/M期阻断、产生多倍体进而凋亡的一系列表型,这与以往报道过的Auora激酶抑制剂的作用表型相同；通过western blotting, immunofluorescence的方法检测到S2作用下内源Aurora B(Thr232)及H获悉更多istone H3(Ser10)的磷酸化水平大幅下降；利用RNAi的方法检测到化合物对于内源Aurora B激酶活性消减后的细胞的生长抑制能力减弱。通过以上方法初步探明了化合物通过抑制内源Aurora B激酶活性从而抑制肿瘤细胞增殖的机制。 通过western blotting的方法我们检测到化合物可以抑制VEGF/VEGFR-NVP-BEZ235化学结构2激活的ERK1/2磷酸化水平。利用免疫组化的方法检测了化合物对A375裸鼠移植瘤组织中血管生成的抑制作用。以上结果表明,化合物具有同时抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成的双重作用。 2006年,多靶点药物索拉非尼(Sorafenib)的上市,标志着多靶点靶向性治疗时代的开始。而靶点明确的药物之间联合用药的也是多靶点治疗的策略之一。selleck screening library据报道靶向性抑制Aurora B活性的小分子化合物AZD1152与长春新碱、柔红霉素等具有联用协同作用。因此,我们进一步对化合物S2与其它临床抗肿瘤药物的联合应用能力进行了研究。 首先建立了联合用药在细胞水平上的筛选模型,检测了化合物与十五种抗肿瘤药物在九种肝癌细胞株中的联用能力,并选择联合能力好的Rapamycin做进一步研究。 在细胞水平上,化合物与Rapamycin联用可以抑制多种肝癌细胞株的生长。

由于其恶性程度高、易发生转移等特点,约70%~80%的患者确诊时已是晚期(Ⅲ期或Ⅳ期),预后差。近20年来,国际上对儿童NB的治疗已形成较为规范的诊疗指南,国内肿瘤学组也初步达成专家共识,低-中危组患儿能获得良好预后,长期无
目的:探讨三黄煎剂对表柔比星作用于MCF-7细胞药效的影响及相关机制。方法:采用CCK-8法检测三黄煎剂对乳腺癌细胞MCF-7增殖的寻找更多影响。RT-PCR法、Western Blot法检测三黄煎剂对MCF-7细胞Aurora A、p53的m RNA及蛋白表达水平的影响。si RNA沉默MCF-7细胞中Aurora A,并用CCK-8法检测三黄煎剂对MCF-7细胞增殖抑制的影响。CCK-8法、Annexin V-FITC/PI法检测三黄煎剂联合表柔比星对MCF-7细胞BAY 73-4506体内增殖抑制率、凋亡率的影响。Western Blot法检测三黄煎剂联合表柔比星对MCF-7细胞凋亡相关蛋白表达的影响。结果:三黄煎剂对MCF-7细胞增殖抑制率呈浓度梯度依赖增长(P0.05)。三黄煎剂能够调节MCF-7细胞Aurora A、p53蛋白及m RNA的表达。si RNA沉默Aurora A将三黄煎剂对MCF-7细胞的增殖抑查找更多制率下调了50.0%(49.2%到24.8%)。三黄煎剂与表柔比星联用能够增加表柔比星对MCF-7细胞的增殖抑制率及凋亡率,调节凋亡相关蛋白c-PARP、c-Caspase 3、Bcl-2、Bax及Aurora A的表达水平。结论:三黄煎剂能够增加MCF-7细胞对化疗药物表柔比星的敏感性,可能与三黄煎剂对Aurora激酶A的抑制有关。
有丝分裂激酶Aurora-A是哺乳动物细胞Aurora激酶家族中的成员之一。

因此研发新的药物,尤其是靶向药物,对胃癌治疗尤为重要。近年来,较多的研究集中在了受体络氨酸家族(RTK)成员上,这其中就包括了肝细胞生长因子受体(cMet)、成纤维细胞生长因子受体2(Gbroblast growth factor receptor2, FGFR2)、表皮生长因子受体(EGFR)等。目前许多研究正在探索相关通路抑制剂在胃癌中的抗肿瘤作用。胃EX-527癌PDTX模型可以作为筛选这些潜在靶向药物的理想平台,从而为进一步的临床试验提供可靠的数据支持。 第一部分： 背景：靶向治疗正在成为胃癌新的治疗选择之一。PDTX模型能很好的保持来源肿瘤组织的特征,为临床前药物疗效评估提供了一个有效的工具。本研究旨在建立胃癌PDTX模型,并探索针对IER2, cMet和FGFR2的靶向治疗,为临床Selleckchem CX5461进一步药效试验提供数据支持。 方法：从32例胃癌病人获取胃癌组织移植入免疫缺陷小鼠中。利用免疫组织化学(IHC)和荧光原位杂交(FISH)评估一组胃癌病人HER2, cMet和FGFR2蛋白表达水平和基因扩增情况。最后,在PDTX模型中评价靶向药物的抗肿瘤作用。 结果：9个能传代的胃癌PDTX模型被成功的建立起来。在检测的163例PLX3397体内胃癌患者中分别有17(10.4%),32(19.6%)和6(3.7%)例出现HER2. cMet和FGFR2的分子改变,而在32例移植瘤供体中则分别为4(12.5%),8(25.0%)和1(3.1%)例。cMet的基因扩增或蛋白过表达(IHC3+)与胃癌的不良预后相关。Critozinib和AZD4547分别只在cMet扩增(G30, G31)或FGFR2扩增(G03)的PDTX模型中呈现明显的抗肿瘤作用。

化合物12C1(IC50=40.3μM)对HeLa的抑制作用优于TSA (IC50=48.5μM)。12C1、12C2较对照TSA的酶抑制活性低10倍,但在细胞活性实验中,12C1活性优于TSA1.21倍。测试化合物中的硫代乙酰基类化合物与对照TSA分别进行抗增殖活性水平与酶抑制活性水平比较,硫代乙酰基类化合物在抗增殖活性水平上比对照TSAZD2281A有更高的提升。说明硫代乙酰基在细胞内水解为巯基,促进与Zn2+发生作用,达到与TSA相同的抑制水平。由于脂溶性,渗透性的原因造成其它化合物的抑制活性不高。 通过对接实验中的结合能分析,化合物中可旋转的单键数目过多,与复合物之间的静电能作用太大,都不利于与酶的相互作用。HDAC4-HDACIs复合物之间的对接能量GSK1120212浓度与HDAC2-HDACIs复合物具有相同的分布趋势。在目标化合物与HDAC2的对接实验中,12C1与HDAC2形成的氢键数目多于其它,且只有12C1表面识别区的2-氨基-4-苯基噻唑中的N原子参与氢键的形成。在目标化合物与HDAC4的对接实验中,TSA中异羟肟酸基形成的氢键多于硫代乙酰基,与体外酶抑制活性一致。巯此网站基与酶的相互作用高于硫代乙酰基,因此,硫代乙酰基在细胞内水解为巯基后会提高与酶的相互作用,这与体外抗增殖活性实验较酶抑制活性有较大提高相符。
【目的】体外观察PHI（异硫氰酸苯己酯）对人慢性粒细胞白血病伊马替尼耐药的K562/G01细胞株的抑制增殖、诱导凋亡、逆转耐药的作用，探讨其可能的机制。 【方法】采用MTT法检测不同浓度的PHI和/或伊马替尼对K562/G01细胞株的增殖抑制作用。