目的 探讨黄芪四君子汤治疗乳腺癌化疗后致脾胃气虚型癌因性疲乏（CRF）患者的临床疗效及作用机制。方法 94例脾胃气虚型癌因性疲乏的乳腺癌化疗患者随机分为化疗组47例和中药+化疗组47例。化疗组常规行多柔比星+环磷酰胺或表柔比星+环磷酰胺（AC/EC）方案化疗及心理疏导等非药物性干预，中药+化疗组是在化疗组基础SB525334上加用黄芪四君子汤口服治疗，21 d为1个疗程，观察服药1个疗程后疲乏情况（Piper疲乏修订量）。依托中药系统药理学分析平台（TCMSP）、GeneCards、NCBI基因以及OMIM数据库检索得到黄芪四君子汤的活性成分和靶点蛋白以及CRF、乳腺癌相关疾病靶点，构建蛋白互作（PPI）网络，并对靶标进行基因本体（GO）功能富集分析、京都GANT61细胞系基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，运用AutoDock软件预测主要药物化合物与CRF关键靶点的结合度。结果 中药+化疗组对CRF患者的躯体疲乏、情感疲乏、认知疲乏3个维度评分及疲乏总评分情况明显好于化疗组（P<0.001）；本研究共筛得黄芪四君汤250个靶标、癌因疲乏相关基因2653个、乳腺癌相关基因15 329个，方药与疾病交集靶标161个，构建PPI网络，拓扑分析筛得最可能的关键靶点66个，GO及KEGG富集分析预测出与疾病相关的多条作用通路；分子对接研究提示黄芪四君子汤的核心成分均与AKT1、CASP3、IL6、JUN、VEGFA关键靶点有较好的亲和力，且AKT1可能是黄芪四君子汤治疗癌因性疲乏的最重要核心靶点。结论 黄芪四君子汤可明显改善乳腺癌癌因性疲乏，其作用机制可能主要通过或AKT1调控PI3K-Akt等信号通路相关基因的表达，进而发挥抗CRF的药理效应。