针对HER-2的靶向治疗不但在乳腺癌获得了成功,在胃癌也开展了一系列的临床研究。例如抗HER-2的曲妥珠单抗在晚期胃癌中的Ⅲ期临床试验获得成功,证明在胃癌中靶向HER-2治疗具有良好的临床应用前景。拉帕替尼是一个靶向HER-2和EGFR的双靶点小分子抑制剂,在晚期胃癌的Ⅱ期试验中,证实能明显延长HER-2阳性病人的生以及存时间。但是,Ⅲ期临床试验虽然有延长生存的趋势,但没有统计学差异的显著性。在获得疾病控制患者中,部分又很快进展。因此,探索原发耐药和获得性耐药是提高拉帕替尼疗效和个体化治疗的重要参考。既往许多证据表明,酪氨酸激酶受体旁通路激活引起下游PI3K/AKT/mTOR或Ras/Raf/MAPK通路激什么活可导致靶向HER-2的治疗耐药。本课题在高通量慢病毒筛选的基础上,从几个可能的耐药相关基因中挑选了胰岛素受体(insulin receptor, IR)和胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor1receptor, IGF1R)进行深入研究,探讨IR和I也许GF1R在HER-2阳性胃癌细胞对拉帕替尼耐药过程中所起的作用及其机制。 方法：N87、SNU216是HER-2阳性的人胃癌细胞系,均对拉帕替尼敏感。siRNA验证IR下调是否增加拉帕替尼在N87和SNU216中的毒性作用。药物协同试验用于验证抑制HER-2和抑制IR/IGF1R是否有协同作用。克隆形成试验用于验证胰岛素激活IR可否引起拉帕替尼在N87和SNU216中耐药。