2014年12月,Olaparib首先被批准用于治疗BRCA1/2缺陷的铂敏感复发性卵巢癌,其单独或联合应用于同源重组修复缺陷的其他适应症如乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等的临床研究也正在进行中。作为21世纪抗肿瘤领域取得的重大突破,合成致死理论促成了Olaparib的成功上市,并开始真正激发PARP-1抑制剂的应用潜能,在其他类型缺陷的肿瘤中也展现出巨大的潜力或者。在合成致死理论之外,PARP-1抑制剂的研究还存在着诸多挑战与机遇,包括最近发现其与C-Met抑制剂、AKT抑制剂和PD-1抑制剂联用有助于克服肿瘤耐药问题,甚至在实体瘤之外的血液瘤中也已表现出疗效。这些研究大大拓展了PARP-1抑制剂的潜在应用领域和发展空间,具有重大意义。现有PARP-1抑制剂大多以酶天然底物NAD+的烟酰胺时间部分为结构基础进行设计,其结构差异较大。我们基于靶标和底物的结合特征进行分析,发现PARP-1抑制剂的共同结构特点是具有关键酰胺基团和刚性平面结构,这些关键特征是活性PARP-1抑制剂与蛋白结合的基础。此外,活性位点内部还存在一个大的疏水口袋,可允许PARP-1抑制剂侧链引入不同的基团以增加抑制活性、改善水溶性及其他理化性质,此结哪里构特点给了PARP-1抑制剂非常大的改造空间。本文以进展最快、研究最多的Olaparib和Veliparib为模板,在保持酰胺构象和母核平面结构这些关键特征的基础上,设计了四类不同母核的PARP-1抑制剂,分别为三唑并嘧啶类、噻吩并咪唑类、二氢喹唑啉酮类和单环三嗪酮类;考虑到活性位点内部的大疏水口袋可容纳基团的多样性,进一步在母核的基础上连接脂肪族和芳香族侧链、以及不同的长侧链和短侧链以考查其对活性的影响。